| 救命药是怎样研发出来的
———通化玉金药业投巨资开发注射用重组葡激酶纪实
记者：谢晓林王忠先
来源: 吉林日报 |
2005年5月11日上午9时许，国家科技部机关礼堂灯光闪烁、人头攒动。“国家创新药物通化玉金药业生产的注射用重组葡激酶”新闻发布会在这里举行。国家科技部副部长刘燕华、副省长李斌等领导出席。《人民日报》、新华社、中央人民广播电台、中央电视台、《经济日报》、《解放日报》、《科技日报》等数十家权威媒体的上百名记者云集新闻发布会。
会后，新闻界一位资深记者深有感触地说：我国每年研发的新产品成千上万，为医药新产品举行如此隆重、高规格的专场新闻发布会，这在我国历史上也是首次。可见，注射用重组葡激酶等新产品在科技界、医疗界的地位何等的重要！
心血管疾病是严重威胁人类生命的重大疾病。早在20多年前，世界卫生组织就大力推荐各国，要研制和开发对心血管栓塞具有重大疗效的国际第三代溶栓新药———基因重组葡激酶产品。1983年，中国、比利时、德国、日本几乎同时开始对溶栓新药基因重组葡激酶进行开发研究。然而，20年后中国研制的注射用基因重组葡激酶冻干粉针比预计提前两年取得成功，并获得国家“溶血栓药物重组葡激酶”、“一种重组葡激酶的生产方法”和“重组葡激酶的抗体制备及检测方法”3项专利自主知识产权，创造了在世界上第一个获得《新药证书》和在世界上第一个获得《药品生产批准文号》两个第一！
二十年磨一剑，山沟里的企业家投资数千万元使新药研究起死回生“注射用重组葡激酶的研发花了两个10年，都是因为没钱，才拖了那么久。”在11日国家科技部新闻发布会之后的专家研讨会上，负责研究治疗心肌梗塞新药课题组的中科院上海生命科学院植物生理生态研究所王家驯研究员介绍研究过程，让人感慨。
自1983年起，王家驯课题组就开始分离金黄色葡萄球菌，准备“葡激酶”基因克隆研究。起步经费是国家自然科学基金委支持的3万元。钱很少，研究紧紧巴巴。几番申请经费，都被“打回票”。有部门说：“国外已有葡激酶研究，但至今看不出有何应用前景。”也有部门说：“我们的资金目前只能支持短平快项目，你这个研究连临床都还没上，不符合支持条件”……
好不容易捱到1992年，全国生物工程研讨会在珠海召开，囊中羞涩的课题组无力成行，写了篇综述论文，托人带到会上，不久在《生物工程进展》增刊上发表。闻讯，东北一家集团支持了20万元。靠着这笔钱，到1993年底，课题组构建了基因重组菌株，建立了发酵和分离纯化等实验室工艺。就在研究即将进入小试阶段时，东北那家集团因人事更迭，后续支持便杳无音讯。
“我们跑遍了上海所有的医药企业寻求合作支持，但见到的都是摇头，听到的回答都是‘风险太大了’。研究只能等米下锅。”王家驯万般无奈。更令王家驯心焦的还有一个原因：再过1年多，他即将退休，到时大家一散伙，研究岂不前功尽弃？无奈、焦虑中的王家驯研究员甚至想：这个项目谁要就送给谁吧，只要研究还能继续。但是，送也没人要。真是到了山穷水尽的地步。
走投无路之际，带来一个喜讯：成都金鹏生物技术有限公司愿接“绣球”。金鹏老总说：“不要你们送，我们合作吧。”1995年10月，植物生理生态研究所与金鹏签约，联合进行“重组葡激酶”中试研究和药物临床前研究，金鹏首次注入资金60万元。1996年6月，3批中试产品出来了，送国家药检所进行药检。同时，课题组快马加鞭，完成药理、毒理等试验。同年底，国家医药局批准“重组葡激酶”可进入临床研究。此时，所需的研究经费越来越多，成都金鹏公司也是捉襟见肘了。
山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村。1996年的盛夏，正在北京出差，来自长白山区通化医药城的通化玉金药业股份有限公司董事长张玉才听到这一消息后，如获至宝。搞了一辈子药的张玉才敏感地意识到生物制药的重要性，他主动结识了成都金鹏生物技术有限公司的老总。
机不可失，失不再来。张玉才立即南下找到中科院上海生命科学院植物生理生态研究所王家驯研究员，并决定为该项目注入资金3000万元。
“一个犹如航船搁浅的科研课题，被他救活了。假如没有张玉才，‘全球第一’的桂冠尚不知能否戴到中国头上，假如没有张玉才，这一‘救命之星’尚不知何时能造福更多血栓患者；假如没有张玉才，这一高新技术的科研课题，尚不知是否会转化为工业化产品……”今天，实现了一生夙愿的中科院上海生命科学院植物生理生态研究所王家驯研究员激动地连着用几个排比句表达着对张玉才先生的胆识、执着、事业心的钦佩。
然而，3000万元对于通化医药城一个正在发展中的企业来说，压力实在太大了。许多人都说：“精明的上海企业都不愿投资的项目，他老张敢投，除非他是……”。议论归议论，张玉才看准了的事，9头牛也别想把他拉回来，他不止一次地吐露自己的心迹：“我搞了一辈子药，也没搞成一个能救心血管病人命的药，即使我的投资白搭了，也算拼了一回”。
八年合作攻关，3000万心血管病患者终于有了世界第三代“救命药”
水管要是堵了，得赶紧找人疏通，否则家里的生活就会有麻烦。而身体里的血管要是堵塞了，更得赶快疏通，否则，将会有生命危险。
手握全球第一张“注射用重组葡激酶”新药证书，68岁的中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所研究员王家驯百感交集：全国3000万心血管病患者终于有了物美价廉的“救命药”，自己一辈子的心血总算没白费。他向记者介绍说：“治疗血管堵塞的药物叫做溶血栓药，目前市场上常用的溶血栓药物，在疗效和安全性、价格等方面都无法相比。心血管疾病是全世界致死人数最多的常见病之一。据权威部门统计，我国大约有3000万患者，并以10%的速度递增，每年死亡人数达200万。而由血栓导致的急性心肌梗塞、脑梗塞及其并发症，是心脑血管疾病中最危险的病种。因此，寻找和研制安全、高效、特异性强而价格适中的新型溶栓药物，就成了中国乃致全世界相关科学家们研究攻关的课题。”
1983年，王家驯在细菌溶原性转换研究中偶然分离到一株葡激酶溶原转换性噬菌体。也就是说，这种噬菌体中含有葡激酶的表达基因。而葡激酶是金黄色葡萄球菌产生的胞外酶，它类似尿激酶和链激酶，也是一种纤维蛋白溶解物，而且它的溶血效果更好，有可能成为人们正在寻找的高效安全而又价格便宜的溶血栓药物。
于是王家驯将自己分离到的葡激酶溶原转换性噬菌体进行增殖，把其中的DNA提取出来，用有“分子”剪刀之称的内切酶进行剪切，最后终于从中分离出梦寐以求的葡激酶基因。
由于葡激酶基因在大肠杆菌和枯草杆菌中都能表达，这使得人们能够避开致病的金黄色葡萄球菌来研究葡激酶，从而使葡激酶的研究得以向纵深发展。
重组葡激酶较之目前使用的链激酶和组织型纤溶酶原激活剂，具有溶栓速度快、毒副反应小、成本低等优点，因此被列入国家“九五”、“十五”科技攻关规划中急需研制的基因工程药物。该项研究在国际生物医学领域也是一个攻关的热点。
1993年底，课题组构建了基因重组菌株，建立了发酵和分离纯化等实验室工艺。但是，由于后续的科研经费需求越来越大，资金无法落实，课题项目搁浅了。
1996年，通化玉金药业的加盟为课题组注入3000万元的科研经费，“重组葡激酶”才又现曙光。
1997年开始进入临床研究。通过北京协和医院、南京医科大学第一附属医院、解放军总医院，开始I期临床试验。由于世界上至今尚没有对此药研制成功的先例，由6个临床科室专家组成的科研小组，克服没有任何文献资料可供参考，没有任何检测试剂及方法可以借鉴的困难，经过11个月的艰苦攻关，终于在重组葡激酶正常人耐受试验和药代动力学试验上取得突破，顺利通过国家药品监督管理局新药审评中心的评审。科研组还在国际上发表了“重组葡激酶耐受试验研究”、“重组葡激酶人体药代动力学研究”和“重组葡激酶对正常人血纤维系统影响”等论文。在重组葡激酶临床安全试验中，国家临床药理基地———南京医科大学第一附属医院童教授，第一个勇敢地在自己身上做试验。没有不良反应后，他才让自己的助手和弟子做试验。
经过近8年的努力，重组葡激酶在临床试验的各个阶段取得了一个又一个关键性突破。
2004年，一位36岁的心肌梗死男性患者，从静脉注射一针后20分钟，原先完全阻塞的冠状动脉便重新疏通，患者转危为安。这是当时在南京医科大学第一附属医院进行的国家一类新药———“重组葡激酶”II期临床研究的首例预试验。该试验的成功，标志着我国新一代溶血栓药物的研究获重大进展。
经过北京协和医院、南京医科大学第一附属医院、解放军总医院等15家医院临床研究证实：重组葡激酶对心肌梗塞的再通率达到80%以上,其疗效显著。心肌梗塞患者注射10毫克重组葡激酶后，最快的15分钟就可疏通被堵塞的血管。重组葡激酶还具有稳定性高、半衰期长、易于制备及生产成本低等优点。目前，企业正在研究和做各种试验，要通过改变给药途径和方法，使其适用于多种血栓病的临床治疗，还可通过改变剂型，用于慢性心脑血管及其他血栓病的预防性治疗。通化玉金药业股份有限公司董事长张玉才告诉记者，企业将在最短的时间内拿出二次开发成果，以造福于人类健康。
在5月11日“注射用重组葡激酶”新闻发布会后的专家研讨会上，发言异常踊跃。一位教授指出：研究结果显示，葡激酶具有纤维蛋白特异性，它在溶解血凝块时，对正常的凝血系统不会造成损害，不像尿激酶和链激酶那样，会对正常机体产生副作用，而且它的溶血效果比尿激酶和链激酶要好得多。它正是人们一直在寻找的高效、安全、价格相对便宜的溶血栓药物。
另一位专家谈到：国家一类新药重组葡激酶(Sak)是具有很强的溶解纤维蛋白和血栓的能力，用于血栓性疾病，特别是急性心肌梗塞溶栓治疗，疗效显著。葡激酶与其它溶栓药物相比，具有溶栓特异性好、安全、发挥作用迅速、高效等特点。该项目是利用基因重组生物工程技术开发的，利用PCR技术从溶血性葡萄球菌中克隆出SAK基因，并在大肠杆菌中高效表达，纯化后，重组SAK纯度〉98%，比活性为5×104AU/mg。产品按新生物临床试用研究要求进行分析鉴定，符合临床注射用药的要求，经药品生产检测符合国家新药审批标准，是国家重点支持产业，具有广阔的市场前景。
2004年9月15日CCTV-10《科技之光》生物版节目，讲述了中国科学家关注治疗血管堵塞药物，从研究到应用的故事。
2004年12月29日“注射用重组葡激酶”荣获由卫生部、总后卫生部、科技部、国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局、中国科协、中华医学会和健康报联合主办，第三军医大学西南医院协办的2004年中国医药科技十大新闻。
力尽千辛万苦，“注射用重组葡激酶”从实验室走向产业化“注射用重组葡激酶”起死回生并顺利转化，是人类社会的一件大事。想当年，敢支持“八字没一撇”的研究创意，敢承接离产业化还远得很的“绣球”，彰显了企业家———通化玉金药业股份有限公司董事长张玉才对医药发展的远见和挑战风险的胆略！
在这8年的漫长岁月里，年过半百的张玉才，为完成国家“九· 五”、“十·五”和863重点专项科技攻关项目———“注射用重组葡激酶”的科研和工业化生产任务，他几乎倾其所有，奋斗8年。
从1996年开始，通化玉金药业股份有限公司与成都金鹏生物技术有限公司和中国科学院上海植物生理研究所及全国30多家科研单位、大学和医院中的150多名科研人员的共同合作、努力，到2004年“重组葡激酶”获得新药证书，再到今年2月通化玉金药业股份有限公司通过GMP认证，这个相当于八年抗战的过程是民营企业家张玉才凤凰涅槃的奋斗过程。
为了保证科研项目经费，张玉才睿智地调整了经营策略，向常规药要效益，把单品种生产转为多品种生产，把每年赚的钱全都投入到葡激酶的研究和工业化生产试验之中。1997年，张玉才连贷再借又投入7000多万元，建成了全世界第一个注射用重组葡激酶工业化生产(研发)车间，并大量招募科研人员，管理人员和高技术操作人员。1998年，通化玉金药业终于用工业化方法为临床试验生产出了第一批合格产品。随后，陆续又生产了40余批次合格产品，供给北京协合医院、南京医科大学附属医院等单位做临床试验。功夫不负有心人。2004年7月8日，该产品临床实验获得圆满成功。国家为此颁发了国家级生物制剂一类《新药证书》，并相继颁发了药品生产批文和GMP认证证书。具有“血管清道夫”美誉的———注射用重组葡激酶，在通化医药城诞生了。
此时此刻的张玉才心潮澎湃，千钧压力、万般艰辛，只有他自己知道，铮铮铁骨的东北汉子张玉才流下了热泪。然而，他并没有被成功冲昏头脑。他知道，目前公司所能生产的这点产品仅够10万患者所用，与国内每年300万人次、全球上千万人次的患者群相比，该产品还很难造福于苍生。他又把目光放在扩大工业化生产能力上。8年的研发，已耗尽了他和玉金药业的全部钱财。那还是在2003年春节前的时候，“注射用重组葡激酶”科研项目进入最关键的时刻，张玉才将企业有限的资金投入试验，而企业员工的工资发放又成了他的“心病”。他把求助的目光投向了与他风雨患难几十年的妻子身上。妻子是又恨又疼。恨的是老伴孤注一掷地将本来可以活得挺滋润的企业资金全都押在“注射用重组葡激酶”这个“宝”上了；疼得是花甲之年的老伴为了更大事业的成功，已经透支了健康，不能再让他上火着急了。于是狠狠心将自己800多万元的私房钱拿出来为员工发放工资。
“注射用重组葡激酶”的开发研究，得到国家、省、市、县各级领导的关怀和支持，每当研发工作遇到困难和难题时，党和政府就会送去温暖的双手。2004年春天，正直“注射用重组葡激酶”GMP改造的高潮，土建施工、设备订购、安装、调试等等，需要大量的建设资金。通化市委、市政府，通化县委、县政府领导得知这一情况后，主动与金融部门联系，帮助张玉才解决贷款，解决了燃眉之急。
要扩大再生产还要投入大量资金，钱从哪里来？张玉才抓住国家振兴东北老工业基地的机遇，多次到省进京，主动向国家、省有关部委局汇报。2004年底，“注射用重组葡激酶”扩建项目终于被国家纳入了振兴东北老工业基地第一批重点扶持的高新技术产业化示范工程项目。国家为这个1.5亿元的大项目，注入了1600万元的扶持资金。目前，一个4000多平方米的高新技术车间已经拔地而起，并形成了20万人份达到GMP标准的生产能力。
如今，40万支“注射用重组葡激酶”的产业化序幕已经拉开，其经济效益十分可观。目前国际上广泛使用的溶栓药物TPA1人份就要1万多元人民币，就算“注射用重组葡激酶”价格较低，如果国内外市场运作得好，每年销售额就有几亿至十亿元以上。
这是一个多么诱人的数字。而这个产量，还远远低于市场实际需求量。目前，国内外医药经销商包括世界500强企业纷纷赶赴通化，争夺销售代理权，有的一次就预付数百万元。
有心雄泰华，无意巧玲珑。“注射用重组葡激酶”这一产品由我国在全球各研发国中率先研制成功。为中国人扬了国威，为中华民族涨了势气。
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施爱克（注射用重组葡激酶）
“九五”科技攻关计划
“十五”重大科技专项（863计划）
国家级生物制品一类新药
世界第一个获得生产批文 |
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